La neuro-oncologie est la discipline qui traite spécifiquement les tumeurs du cerveau (cérébrale).

Lorsqu’un patient se présente avec un complexe de symptômes laissant suspecté la possibilité d’une tumeur cérébrale, la première étape consiste à procéder à une technique d’imagerie.

Deux types de technologies sont ainsi accessibles : la tomographie axiale (communément apellée scan) et la résonnance magnétique, ou IRM. Cette dernière technique est beaucoupe plus précise et représente le standard d’imagerie. De plus c’est ce type de technologie qui est aussi utilisé pour guider les chirurgies à l’aide de la neuro-navigation. Cependant, la tomographie axiale possède aussi certains avantages, dont celui de mettre en évidence plus facilement les structures osseuses et les lésions hémorragiques (ayant saignées).

La prochaine étape sera de procéder à un diagnostic. En effet, différents types de tumeurs cérébrales existent, et un diagnostic précis est essentiel .   Pour ce faire, un fragment de tissu devra être analysé en pathologie, sous microscope. Ce fragment de tissu aura été obtenu soit par une biospie (opération qui consiste à ne prélever qu’un petit fragment de la tumeur), soit par une opération ouverte plus extensive.

Une fois le diagnostic établi, dépendamment du type de tumeur, différentes approches pourront être proposées au patient.

• Une chirurgie ouverte
• Une chimiothérapie
• Un traitement au Gamma knife
• Un traitement de radiothérapie standard

Par ailleurs, plusieurs traitements expérimentaux pourront être offerts, dont les traitements de chimiothérapie intra-artérielle, et de chimiothérapie par ouverture de la barrière hémato-encéphalique.

Le Dr. David Fortin est en charge de la clinique de neuro-oncologie. Notre philosophie est de prendre en charge le patient dès le début, au moment du diagnostic, puis lui ofrir la procédure diagnostic appropriée ainsi que les tratiements subséquents qui sont indiqués (chirurgie, chimiothérapie standard ou expérimentale). Si un traitement au gamma knife est indiqué, la situation est discutée avec l’équipe du gamma knife, dont le responsable est le Dr. David Mathieu. Si un traitement de radiothérapie standard est indiqué, le patient est référé au département de radiothérapie.

Le traitement d’ouverture de la barrière hémato-encéphalique (OBHE)

Ce traitement est administré dans le cadre d’une étude de recherche clinique. Le CHUS est le seul centre Canadien, et un des 7 centres dans le mode a faire partie du ‘blood brain barrier’ consortium, un regroupement de recherche sur les tumeurs cérébrales utilisant ce type de procédure dans le traitement de ces tumeurs.

Les traitements sont effectués sous anesthésie générale en salle d’angiographie en équipe avec un radiologiste interventioniste et un anesthésiste.

Le traitement permet de contourner un filtre naturel limitant l’entrée de chimiothérapie au cerveau apellé la barrière hémato-encéphalique. Cette barrière empêche la chimiothérapie d’atteindre sa cible (la tumeur cérébrale) en quantité suffisante pour lui permettre d’être efficace (schéma a, ci haut). Cette procédure permet à la chimiothérapie de toucher sa cible en concentration suffisante en ouvrant les espaces entr4e les cellules endothéliales formant la majeure partie de cette barrière (schéma b).

Cette image représente l’image d’une tomographie axiale (CT scan) après une ouverture de la barrière du côté gauche, et démontre, par la décoloration blanchâtre du contraste injecté immdiatement après la procédure, l’ouverture de la barrière.

Les résultats obtenus à l’aide ce traitement ont été récemment publiés.

Les résultats des études cliniques démontrent que nous améliorons la réponse au traitement ainsi que la survie des patients porteurs de tumeurs malignes primaires et métastatiques par rapport au traitement standard. L’amélioration dans la réponse au traitement et dans la survie moyenne  des patients est d’un facteur d’au moins 3 X, pour les tumeurs primaires (glioblastome) , et un facteur allant jusqu’à 10 X pour certains types de métastases. Certains types de métastatses présentent maintenant une possibilité de guérison (cancer ovaire et lymphome)  Des patients de toutes les régions du Québec ont été traités à ce jours àl’aide du traitement. Un total de 850 procédures chez plus de 175 patients a été effectué.

Ces clichés démontrent une réponse spectaculaire chez un patient porteur d’un lymphome et ayant échoué la chimiothérapie standard. Cette réponse a été obtenue après seulement 3 cycles.

Clichés de résonnance magnétique avant initiattion du traitement chez cette patiente porteuse de 3 métastases cérébrales de cancer de l’ovaire. La pateinte a complétée un total de 10 cycles du traitement d’ouverture de la barirère héamto-encéphalique après avoir été tout d’abord opérée pour réséquer la plus grosse de ces métastases. Les clichés de résonnance ci-bas montrent l’absence de toute maladie après plus de 1 an de délai depuis l’arrêt des traitements. Anoter que typiquement, la survie des patients ayant ce type de métastases ne dépasse pas 8 mois à partir du diagnostic. La survie moyenne des pateintes de notre série ayant ce type de malaide approche maintenant 3 ans, sans signe de récifive de la maladie. 

Le traitement de chimiothérapie intra-artérielle avec ouverture de barrière hémato-encéphalique a récemment été l’objet d’un reportage de l’émission Découverte, du réseau Radio-Canada. Vous pouvez visionner le reportage grâce au lien suivant:

Cancer du cerveau: une lueur d’espoir

La tumeur en bas à droite révèle un foyer néoplasique infiltrant avec oedème.
 

Les métastases cérébrales
1 patient sur 4 qui décède d’un cancer présente des métastases cérébrales. Parmi les cancers responsables, principalement le poumon, puis le sein et le mélanome.Tous les cancers peuvent théoriquement donner des métastases cérébrales. L’effet le plus immédiat des métastases cérébrales est l’œdème entraînant une compression des structures cérébrales. Les signes révélateurs d’une métastase cérébrale sont les céphalées matinales, la raideur de la nuque, les déficits neurologiques, la paralysie d’un membre, l’aphasie, les troubles psychiques comme la lenteur, les signes de dépression, de désintérêt, des idées délirantes, un endormissement, des convulsions plus souvent généralisées que partielles.
Le chemin des métastases
Les cancers du sein qui font des métastases, c’est-à-dire s’attaquent à d’autres parties du corps, assaillent presque toujours les mêmes organes. Le premier grand coupable, c’est la chémokine CXCL12, molécule produite par certains organes tels que le foie, la moelle osseuse ou les poumons, qui ramène, vers les organes dont elle est issue, des globules blancs ou des cellules pluripotentes (indifférenciées). Pour provoquer des métastases, la chémokine a besoin d’une complice : la cellule cancéreuse elle-même et, plus particulièrement, une protéine que celle-ci porte à sa surface : la CXCR4 molécule présente dans le tissu sain mais en moins grande quantité et qui se lie avec gourmandise aux chémokines. Pour que les métastases apparaissent, ces deux molécules doivent toutefois se rencontrer. Tout organe du corps atteint d’un cancer se débarrasse régulièrement de quelques cellules, les envoyant dans le système sanguin ou le système lymphatique permettant une liaison avec les chémokines : ces dernières, leurrées par la compatibilité chimique, ramènent alors le cancer vers « leurs » organes, provoquant ainsi des métastases. De fait, les organes qui produisent la chémokine CXCL12 sont ceux qui ont le plus de chances d’être atteints de métastases suite à un cancer.  

Le traitement
La chirurgie si l’intervention neuro-chirurgicale est possible, la radiothérapie et la chimiothérapie. De fortes doses de corticoïdes sont aussi prescrites, ainsi que parfois des perfusions de Mannitol pour réduire l’hypertension intra-crânienne.
Une survie faible sans traitement
Sans traitement, les métastases cérébrales entraînent la mort en moins de deux mois. Elles répondent souvent bien à la radiothérapie. Cependant, la présence de métastases cérébrales indiquent, le plus souvent, la diffusion générale du cancer et, dans de brefs délais, une issue hélas fatale par atteinte systémique. Cependant, la réduction des signes cérébraux, notamment les maux de tête, les confusions, est primordiale pour le confort des malades et de leur famille. Aussi, doit-on traiter les métastases cérébrales.
Le meilleur traitement
La chirurgie ou la radiochirurgie si c’est possible, puis la radiothérapie et enfin la chimiothérapie de Temodal donnent parfois de bons résultats.

Résumé
L’évolution naturelle d’une tumeur maligne conduit quelques cellules à s’échapper de la tumeur primitive et à former des métastases, foyers tumoraux secondaires implantés dans des organes distants de la tumeur d’origine. L’acquisition d’une capacité métastatique par les cellules tumorales nécessite un changement biologique qui implique trois ordres de faits : un évènement génétique telle une mutation, l’expression de propriétés cellulaires nouvelles telles la perte de connections intercellulaires, l’initiation d’une angiogénèse, l’augmentation de l’activité protéasique, le gain de motilité, l’altération des réponses aux facteurs de croissance, la perte d’expression d’antigènes permettant d’échapper à la reconnaissance immunitaire, et la constitution d’un écosystème favorisant l’implantation des cellules tumorales dans différents organes. Ces changements sont-ils le résultat d’une altération d’un programme génétique, déterminant la localisation et le comportement des cellules dans un tissu ? L’expression altérée de gènes homéotiques (HOX) dans les cellules cancéreuses suggère cette hypothèse.

Texte
La métastase et l’invasion locale caractérisent les cellules des tumeurs malignes. La métastase est définie par la capacité des cellules tumorales à migrer, à s’implanter dans un site distant puis à proliférer, et l’invasion par la capacité des cellules tumorales d’infiltrer les tissus avoisinants. Les cellules cancéreuses partagent ces capacités à quitter leur tissu d’origine avec quelques types cellulaires non tumoraux. Ces phénomènes sont observés au cours de la migration de lymphocytes vers le thymus chez l’embryon, lors d’une réaction immunitaire chez l’adulte au cours de la migration et prolifération de cellules lympho-monocytaires dans les ganglions, ou au décours d’un avortement lors de l’échappement de cellules trophoblastiques. Cependant, ces événements physiologiques ou physiopathologiques qui aboutissent à la prolifération de cellules dans des sites particuliers obéissent à des signaux d’arrêt du cycle cellulaire, liés le plus souvent à la différenciation (ou à l’apoptose) des cellules concernées. Les cellules tumorales échappent à ces contrôles et prolifèrent dans les organes atteints, formant des foyers secondaires, souvent multiple.

L’évolution d’une tumeur solide maligne telle qu’elle peut être reconstruite à partir de l’évolution clinique semble passer par de multiples étapes. Le modèle de Fearon et Vogelstein (Fearon, 1990) concerne la transformation de la cellule normale en cellule tumorale proliférant localement. Celle-ci est curable grâce à un traitement loco-régional. Mais le modèle de Fearon/Vogelstein n’explique pas la transition de l’état de tumeur primitive celui de tumeur métastatique. Pourtant, une telle étape existe probablement, puisque les cellules tumorales de petites tumeurs sont rarement métastatiques, alors que les tumeurs de taille plus grande le sont, suggérant que cette caractéristique est acquise au cours de la croissance de la tumeur. Transformation puis acquisition de la capacité à métastaser, pourraient être liées à des évènements génétiques différents, l’évènement initial facilitant les évènements secondaires.

Auteur : A. Taytard

Environ 10% des cancers bronchiques primitifs (KB) s’accompagnent d’une métastase cérébrale initiale et 20% ont une métastase cérébrale incidente.
La survie des KB avec métastase cérébrale est généralement courte, de 3 à 6 mois.
L’intérêt de la craniotomie chez les malades porteurs de métastases cérébrales a été montré il y a près de 70 ans (GRANT) mais le gain par rapport à la radiothérapie n’est apparu évident ni sur la survie ni sur le confort.
La tomodensitométrie et plus récemment l’IRM, en permettant un diagnostic plus précoce sur des métastases uniques et non symptomatiques dont la parfaite localisation permettait un abord plus simple avec un minimum de morbidité et de mortalité, ont reposé le problème ; et ceci d’autant plus qu’on a pu montrer que ces malades, avec le cerveau comme seul site métastatique, pouvaient avoir de longues survies (ROBIN).

LES MOYENS

5 types de traitements peuvent être envisagés sur la métastase cérébrale.

1/ Traitement symptomatique

C’est, le plus souvent, une corticothérapie ; elle assure une amélioration substantielle chez 80% des malades traités. Les traitements hypertoniques (Mannitol, glycérol) sont souvent une aide utile.

2/ Chimiothérapie

Elle a l’avantage de traiter l’ensemble de la masse néoplasique, mais l’inconvénient de ne pas toujours franchir dans de bonnes conditions d’efficacité la barrière hémo-méningée. Le choix se fait en fonction du type histologique de la tumeur primitive ; lorsque les médicaments sont bien choisis, les métastases cerébrales des cancers bronchiques à petites cellules (KBPC) semblent répondre à la chimiothérapie aussi bien que les autres localisations métastatiques des KBPC (KRISTENSEN).

3/ Radiothérapie

Elle est soit de 30Gy en 10 fractions sur l’ensemble de l’encéphale complétée d’une surimpression de 15Gy en 5 fractions sur la lésion, soit de 40Gy en 20 fractions sur l’ensemble de l’encéphale complétée d’une surimpression de 20Gy en 10 fractions sur la lésion ; ce dernier traitement peut paraître long mais il est en général mieux toléré. La radiothérapie doit souvent s’accompagner d’une corticothérapie ce qui a permis de mettre en doute son efficacité propre. La médiane de survie se situe aux environs de 12 mois avec récidive à l’origine du décés dans 50% des cas.

Les effets secondaires immédiats, dus à l’oedème cérébral, peuvent se traduire par une aggravation de la symptomatologie, voire une somnolence ; ils justifient une corticothérapie d’accompagnement.

Les séquelles radiques cérébrales, retardées, apparaissent au-delà de 6 mois sous la forme de troubles de l’attention, de la mémoire mais aussi quelquefois de confusion ou de démence ; elles traduisent des démyélinisations diffuses ou des atrophies cérébrales. Ces séquelles sont souvent aggravées par des chimiothérapies neuro-toxiques. Elles sont essentiellement liées à la dose unitaire de chaque séquence (TROUETTE).

4/ Chirurgie

a. Neuro-chirurgie
4 critères sont habituellement retenus :
- l’accessibilité : ces tumeurs sont souvent “extra-cérébrales” et parfaitement extirpables sans séquelles,
- le risque fonctionnel, voire vital, pour le malade, et surtout lorsqu’il existe une lésion de la fosse postérieure,
- une forme anatomo-pathologique peu radiosensible,
- une survie estimée supérieure à 6 mois.

L’indication est d’autant plus retenue que le cancer primitif est contrôlable c’est à dire KBPC répondant à la chimiothérapie et cancer bronchique non à petites cellules (KBNPC) résécable sans autre site métastatique (READ, MANDELL).

b. Chirurgie thoracique
Elle est théoriquement contre-indiquée devant un cancer bronchique métastatique

5/ Associations

a. Radio-chirurgie
Quoique cela soit discuté (ARMSTRONG), c’est la technique qui semble, dans les KBNPC, donner les plus longues survies du fait d’un nombre moins important de récidives (PATCHELL). Cela est surtout vrai lorsque la chirurgie est première ; cela l’est moins lorsque la chirurgie suit un échec de radiothérapie.

b. Radio-chimiothérapie
Elle est séduisante en termes de réponse ; mais la toxicité cérébrale est potentialisée lorsque l’administration est simultanée, ou lorsque la chimiothérapie est administrée après la radiothérapie.

STRATEGIES

Deux situations peuvent se présenter que nous examinerons successivement
- la métastase prévalente ou simultanée
- la métastase incidente

1/ Métastase prévalente ou simultanée

Que le KB asymptomatique soit découvert à partir de signes d’appel neurologiques, ou que la métastase cerébrale soit découverte dans le cadre du bilan du KB, on est devant un KB stade IV. La décision thérapeutique dépend alors du rapport (confort + survie / tolérance) de la stratégie thérapeutique envisagée.

a. KB thoracique éradicable, pas d’autre site métastatique
Bien que cela puisse paraître paradoxal devant un KB stade IV qui est une contre-indication a priori à un geste chirurgical éradicateur, le premier objectif à rechercher est la guérison, ou du moins la plus longue durée de survie possible du malade. Ce qui conduit à se poser la question de la double chirurgie (tableau 1), et ceci d’autant plus que la chimiothérapie post-opératoire systématique peut prolonger considérablement les durées de survie en modifiant vraisemblablement le processus métastatique (ROTH, MACCHIARINI).

Tableau 1 : Taux de survie après excision chirurgicale de la tumeur pulmonaire primitive et de la métastase cérébrale simultanée

D’après : ANDREWS RJ., KIRBY RP. : Improved survival with surgical treatment of both primary lung cancer and brain metastases. The Lancet, 1989, December 16,

Dans le cas où les 2 sites paraissent pouvoir être éradiqués au moment du diagnostic, c’est la double chirurgie complétée d’une irradiation cérébrale qui semble donner les meilleures chances de guérison au malade.

b. KB non éradicable
S’il n’y a pas d’autre site métastatique engageant le pronostic à court terme, et que le KB est contrôlé, il faut choisir l’exerèse neuro-chirurgicale chaque fois qu’elle est possible, complétée d’une irradiation cérébrale.

Sinon l’irradiation seule sera proposée mais rien ne permet aujourd’hui de définir le moment optimum de cette intervention thérapeutique, dès la découverte ou dès l’apparition des symptômes en cas de localisation sans risque vital.

2/ Métastase incidente
2 situations peuvent à nouveau se présenter.
a. KB contrôlé localement
On se trouve alors dans le cas de la métastase prévalente isolée et l’exérèse donne au malade la meilleure chance palliative et une chance supplémentaire de guérison.

b. KB non contrôlé localement
La radiothérapie, éventuellement complétée d’une chimiothérapie en cas de KBPC, parait être la meilleure proposition thérapeutique.

Au total, devant une métastase unique d’un KB, la décision sera fonction de plusieurs facteurs
- état général
- importance du déficit neurologique et sa réponse à la corticothérapie
- contrôle de la tumeur primitive
- accessibilité de la métastase cérébrale
- intervalle entre l’apparition du KB et de la métastase cérébrale.

CONCLUSION

Les longs survivants ne se trouvant que dans le groupe des opérés thoraciques et cérébraux, cette stratégie de double intervention doit être proposée chaque fois que :
- la métastase cérébrale est unique et accessible
- la tumeur primitive est résécable
- il n’existe aucune autre localisation
- l’état fonctionnel et général du patient le permet.

Comme la récidive cérébrale locale semble beaucoup moins fréquente lorsqu’une irradiation complète la chirurgie celle-ci doit être systématique.

Comme la chimiothérapie post-opératoire d’une tumeur réséquée semble améliorer très sensiblement la survie (ROTH), celle-ci doit être proposée.